硝基咪唑類藥物代謝和毒理學(xué)

[db:作者] / 2022-12-21 00:00

16.1.2 代謝和毒理學(xué)

16.1.2.1 體內(nèi)代謝過程

本類藥物主要代謝途徑和代謝產(chǎn)物是由咪唑環(huán)C2上的甲基被氧化成羥甲基，如DMZ和RNZ的代謝物相同，均為HMMNI，異丙硝唑代謝為IPZOH，MNZ代謝產(chǎn)物為MNZOH。代表性藥物的代謝途徑與主要代謝產(chǎn)物見圖16-1。

圖16-1 代表性藥物的代謝途徑與主要代謝產(chǎn)物

口服MNZ吸收迅速，其生物利用度為60%～100%，在1～2h內(nèi)達(dá)到峰濃度，僅少量與血漿蛋白結(jié)合，血漿蛋白結(jié)合率低于20%。消除半衰期：犬4.5h，馬1.5～3.3h，母雞4.5～4.9h。一次給藥可維持12h，廣泛分布全身組織，可以進(jìn)入血腦屏障，在膿腫及肝膿胸部位可達(dá)到有效濃度。小鼠口服吸收迅速，幾乎完全吸收，可以通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，乳汁濃度是血液濃度一半，消除半衰期11h，主要通過腎臟排泄，膽汁和糞便排泄較少。MNZ在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素P-450代謝，吸收后藥物代謝率為30%～60%，主要代謝途徑是羥化、兩個(gè)側(cè)鏈氧化和葡萄糖醛酸結(jié)合；次要代謝途徑是硝基還原和咪唑環(huán)斷裂。側(cè)鏈氧化后形成乙醇或乙酸。動(dòng)物體內(nèi)代謝產(chǎn)物主要為硫酸和葡萄糖苷酸結(jié)合的MNZ和MNZOH，其次為2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙酸、1-(β-羥乙基)-2-羧基-5-硝基咪唑等七種物質(zhì)。MNZ主要經(jīng)尿排出體外，以藥物原形形式排出的占6%～18%，MNZOH占24%～28%，2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙酸占12%～20%，1-(β-羥乙基)-2-羧基-5-硝基咪唑占8%～12%，14%的劑量經(jīng)糞便排出體外，經(jīng)由糞便排出時(shí)被腸微生物活化為活性中間體。研究表明，MNZOH也會(huì)被微生物活化，有些情況下比母體活性更高12.4。

TNZ口服，經(jīng)胃腸道吸收較好，2h達(dá)到血藥峰值。單劑口服2g，血藥峰濃度為40～50μg/mL；24h為11～19ug/ml；72h仍可檢出1μg/mL。Tin為12～14h，生物利用度超過90%。TNZ在體內(nèi)各組織內(nèi)的分布可達(dá)到有效濃度并能有效地通過血腦屏障，腦脊液/血液藥物濃度比率可達(dá)88%，血漿蛋白結(jié)合率為12%。TNZ半衰期較MNZ長(zhǎng)。火雞和豬口服DMZ吸收率大于75%，主要經(jīng)肝臟代謝，組織藥物濃度肝臟>腎臟>肺臟>脾臟>脂肪>肌肉。72h內(nèi)90%藥物經(jīng)腎臟、糞便和呼吸排出；豬排泄較慢，7天排泄75%。代謝物包括醇代謝物HMMNI和N-去甲基代謝物2-甲基-5硝基咪唑。組織樣品中DMZ原藥濃度低于其醇式代謝物，N-去甲基代謝物極少。毒性較大的代謝物有MNICA和HMMNI。RNZ在火雞和豬體內(nèi)的代謝產(chǎn)物有3種，包括HMMNI、1-甲基-2-羥甲基-5-乙酰氨咪唑和1-甲基-氨基甲酰氧甲基-5-乙酰氨咪唑，其主要的代謝產(chǎn)物是HMMNI，與DMZ代謝物相同。

16.1.2.2 毒理學(xué)與不良反應(yīng)

體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，硝基咪唑類藥物有遺傳毒性、致畸和可疑致癌作用。體外染色體畸變?cè)囼?yàn)(CHO細(xì)胞)表明，MNZ可使CHO細(xì)胞畸變率明顯提高，并存在一定的劑量反應(yīng)關(guān)系。體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果表明小鼠微核率明顯高于空白對(duì)照組。研究發(fā)現(xiàn)，MNZ對(duì)大鼠辜丸有毒性作用，MNZ可明顯增加雌性小鼠淋巴腫瘤發(fā)生。繁殖試驗(yàn)表明MNZ可增加F1代小鼠腫瘤的發(fā)生，對(duì)F2代影響不明顯。TNZ對(duì)肺炎克氏檸檬酸菌、大腸桿菌K12在濃度為0.1～1.0mol/L/時(shí)，其突變率為自發(fā)突變的3～4倍，對(duì)中國地鼠V79肺細(xì)胞無致突變性，僅在3/4 LD50劑量時(shí)，多染紅細(xì)胞中的微核數(shù)高于正常對(duì)照組。大鼠、小鼠口服TNZ后，對(duì)胎仔無致畸影響。以SCE試驗(yàn)( cell proliefration kinetics，CPK)測(cè)定TNZ對(duì)基因的損傷，結(jié)果表明TNZ體外實(shí)驗(yàn)(人血培養(yǎng))存在基因毒性和細(xì)胞毒性。

16.1.3 最大允許殘留限量

由于硝基咪唑類藥物含有的硝基雜環(huán)結(jié)構(gòu)具有細(xì)胞誘變性，從而導(dǎo)致具有致癌作用和潛在的致畸作用，已引起了臨床的高度重視，可食性動(dòng)物組織中藥物殘留問題受到世界各國的關(guān)注。目前，硝基咪唑類藥物在大多數(shù)國家被禁止使用，或?qū)ζ涫褂眠M(jìn)行嚴(yán)格限制。歐盟已禁止RNZ、MNZ、IPZ、DMZ作為獸藥和飼料添加劑使用；美國食品與藥物管理局(FDA)也禁止DMZ和其他硝基咪唑類藥物的使用；2003年加拿大公布了新條例，由于缺乏結(jié)合殘留物的毒性信息，而取消所有硝基咪唑作為獸藥在食品動(dòng)物中的使用；日本肯定列表制度規(guī)定該類藥物在動(dòng)物源性食品中不得檢出；我國農(nóng)牧發(fā)[2002]號(hào)文件《食品動(dòng)物禁用的獸藥及其它化合物清單》中也規(guī)定了在食品動(dòng)物中禁用DMZ、MNZ和RNZ。

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