硝基呋喃類代謝物在體內(nèi)代謝過程及毒理學(xué)

[db:作者] / 2022-12-12 00:00

7.1.2.1 體內(nèi)代謝過程

NFs在動(dòng)物體內(nèi)迅速分解，其原藥穩(wěn)定性只有數(shù)小時(shí)。NFs在動(dòng)物體內(nèi)代謝作用機(jī)制比較復(fù)雜，最終能夠形成與蛋白質(zhì)緊密結(jié)合的穩(wěn)定代謝產(chǎn)物，其作用機(jī)制是:硝基化合物經(jīng)微粒體酶系NADPH細(xì)胞色素C還原酶參與，進(jìn)行還原反應(yīng)，大多數(shù)硝基化合物可被硝基還原酶還原，先生成亞硝基及羥胺中間體，再形成芳伯胺，最后形成與蛋白質(zhì)緊密結(jié)合的穩(wěn)定代謝產(chǎn)物。呋喃唑酮、呋喃它酮、呋喃西林、呋喃妥因、硝呋柳肼的代謝產(chǎn)物見圖7-1。

圖7-1 NFs及其代謝物的結(jié)構(gòu)圖

以呋喃唑酮為例，進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi)后，代謝非常迅速。在羅非魚肌肉中呋喃唑酮和AOZ的含量分別在停藥6h后和停藥“零時(shí)”達(dá)到最高，24h后呋喃唑酮含量就低于檢出限，而肌肉中AOZ的含量在528h后才低于1μg/kg，肌肉中呋喃唑酮和AOZ的消除半衰期分別為9.34h和38.2h。家兔灌服呋喃唑酮后，15min即可在靜脈血中測(cè)得藥物原形，AOZ在服藥后1h被檢出。用呋喃唑酮飼喂種雞，停藥后1天采集的種蛋中AOZ殘留量最高，此后隨時(shí)間逐漸遞減，5天后趨于穩(wěn)定，并保持在2μg/kg左右。蛋清中殘留量較高，蛋黃中殘留量較低，對(duì)剛孵化的雛雞和飼養(yǎng)20天的小雞，其殘留量范圍為0.7～12μg/kg，成雞代謝物殘留量范圍為0.5～2.7μg/kg，代謝物殘留按種雞-種蛋-雛雞-成雞的生物鏈條傳遞。

同時(shí)，研究還表明，代謝物AOZ在動(dòng)物體內(nèi)消除緩慢。飼喂豬7天，停藥后4周，在肝臟、肌肉和腎臟仍能測(cè)出AOZ；飼喂雞14天，停藥后21天，仍能測(cè)出AOZ。通過13C同位素標(biāo)記呋喃唑酮的代謝研究發(fā)現(xiàn)，其代謝物可以與蛋白緊密結(jié)合，形成穩(wěn)定的殘留物。肝臟是主要的藥物代謝器官，蛋白結(jié)合態(tài)的殘留物也主要累積在肝臟。通過檢測(cè)豬肝樣品中的呋喃唑酮，發(fā)現(xiàn)蛋白結(jié)合態(tài)的殘留物可以至少存在6周以上，甚至在蒸煮、烘烤、磨碎和微波加熱過程中也無法有效降解。其他NFs具有相似的代謝特性。

7.1.2.2 毒理學(xué)

NFs對(duì)畜禽有一定毒性，動(dòng)物大劑量或長期連續(xù)應(yīng)用易引起中毒性反應(yīng)。尤其以呋喃西林的毒性反應(yīng)為最強(qiáng)，呋喃妥因次之，呋喃唑酮的毒性為呋喃西林的十分之一。畜禽對(duì)NFs毒性反應(yīng)的癥狀為興奮、驚厥或癱瘓的急性神經(jīng)癥狀以及全身出血；反芻動(dòng)物則為消化障礙等慢性中毒反應(yīng)癥狀；人體的不良反應(yīng)主要為胃腸反應(yīng)、溶血性貧血、血小板減少性紫癲、多發(fā)性神經(jīng)炎、神經(jīng)炎、眼部損害、急性肝壞死和嗜酸性白細(xì)胞增多為特征的過敏反應(yīng)，也可引起消化道反應(yīng)。

同時(shí)，NFs也是一類具有致癌和誘導(dǎo)有機(jī)體產(chǎn)生突變的物質(zhì)。小白鼠和大白鼠的毒性研究表明，呋喃唑酮可以誘發(fā)乳腺癌和支氣管癌，并且存在劑量反應(yīng)關(guān)系。高劑量呋喃唑酮喂魚，可誘導(dǎo)魚的肝臟發(fā)生腫瘤，能影響細(xì)胞的染色體交換和對(duì)損傷的修復(fù)，可使DNA單鏈發(fā)生內(nèi)部交鏈從而抑制DNA的合成，并且能夠抑制RNA和蛋白質(zhì)的合成。鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)(Ames)和SOS修復(fù)試驗(yàn)(SOS-chromostest)也證實(shí)了呋喃唑酮是一種強(qiáng)致突變劑。繁殖毒性結(jié)果表明，呋喃唑酮能減少精子的數(shù)量和胚胎的成活率。NFs對(duì)細(xì)胞染色體的損傷比硝基咪唑類更強(qiáng)，因?yàn)樗鼈兙哂休^高的電子親和力，而電子親和力與誘變性是緊密相關(guān)的。呋喃西林構(gòu)效關(guān)系活性定量分析顯示，其誘變性與硝基相連碳原子的電子密度有關(guān)，電子密度高，可促進(jìn)誘變性，因?yàn)楦唠娮用芏瓤煞€(wěn)定呋喃唑環(huán)并促進(jìn)其與DNA反應(yīng)的可能性。另外硝基為親電子基團(tuán)，易與谷胱甘肽(GSH)結(jié)合，從而使體內(nèi)GSH濃度顯著下降，當(dāng)GSH濃度下降到一定水平時(shí)出現(xiàn)毒性反應(yīng)。

近年來研究證明，NFs的代謝物也具有相當(dāng)大的毒性和副作用，能誘導(dǎo)有機(jī)體基因突變，有致畸胎的誘導(dǎo)作用，且能誘發(fā)癌癥，因而受到人們的高度重視。蛋白結(jié)合態(tài)的呋喃唑酮?dú)埩粑?，在人胃的弱酸性條件下，側(cè)鏈可以從蛋白結(jié)合態(tài)的母體分子上解離下來，AOZ代謝成為β-羥乙基肼，而該物質(zhì)具有致突變和致癌的作用。

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