四環(huán)素類藥物理化性質(zhì)與用途

[db:作者] / 2022-12-19 00:00

四環(huán)素類藥物(tetracyclines，TCs)是由放線菌產(chǎn)生的一類廣譜抗生素，以并四苯母核的化學結(jié)構(gòu)而得名，主要包括天然的金霉素(chlortetracycline，CTC)、四環(huán)素(tetracycline，TC)和土霉素(oxytetracycline，OTC)，以及半合成的多西環(huán)素(doxycycline，DC)、甲烯土霉素(metacycline，MTC)、二甲胺四環(huán)素(minocyclne，MNC)、去甲金霉素(demeclocycline，DMCT)、甲氯環(huán)素(meclocycline，MCC)和羅利環(huán)素(rolitetracycline，RTC)等。TCs主要抑制細菌蛋白合成，廣泛用于預防和治療多種細菌及立克次氏體、衣原體、支原體等引起的感染性疾病。

12.1.1 理化性質(zhì)與用途

12.1.1.1 理化性質(zhì)

常用TCs理化性質(zhì)見表12-1。

表12-1 常用TCs的理化性質(zhì)

TCs可溶于酸、堿、醇等極性溶劑，在正丁醇、丙酮、乙腈和乙酸乙酯中溶解度不同，微溶于水，不溶于飽和烷烴、乙醚和氯仿。該類藥物均為兩性化合物，在結(jié)構(gòu)中都含有酸性的酚羥基和烯醇羥基及堿性的二甲胺基，pKa值分別為2.8～3.4、7.2～7.8、9.1～9.7。TCs含有苯環(huán)、酮基和烯醇組成的共軛體系，具有兩個發(fā)色團，在260nm和355nm附近具有強UV吸收。TCs在強堿條件下或在金屬離子存在時顯示強熒光性質(zhì)。

TCs在干燥條件下固體都比較穩(wěn)定，但見光可變色。在酸性及堿性條件都不夠穩(wěn)定，易發(fā)生水解。TCs臨床常為鹽酸鹽，該鹽性質(zhì)穩(wěn)定，且易溶于水。但水溶液穩(wěn)定性較差，注射用為粉針劑，臨用時新鮮配制。TCs在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性整合物，與鈣或鎂離子形成不溶性的鈣鹽或鎂鹽，與鐵離子形成紅色絡合物，與鋁離子形成黃色絡合物。TCs還易與基質(zhì)中蛋白質(zhì)和固定相中的硅醇基鍵合。

在酸性溶液中(pH2～6)，TCs可發(fā)生可逆的差向異構(gòu)，比例可達40%～60%，如差向四環(huán)素(4-epit-etracycline，4-epiTC)、差向金霉素(4-epichlortetracycline，4-epiCTC)、差向土霉素(4-epioxytetracycline，4-epiOTC)和差向多西環(huán)素(4-epidoxycycline，4-epiDC)。TCs的差向異構(gòu)體藥理活性極低或沒有，而毒副作用增加。一些陰離子如磷酸根、檸檬酸根、醋酸根等能加速TCs的差向異構(gòu)化反應。TC、CTC很容易差向異構(gòu)化，而OTC較穩(wěn)定。

12.1.1.2 用途

TCs為獸醫(yī)臨床常用的抗生素，抗菌作用不強，為廣譜抑菌劑。對TCs敏感菌有鏈球菌、布氏桿菌、嗜血桿菌、大腸桿菌、巴氏桿菌、沙門氏桿菌、炭疽桿菌等；對金黃色葡萄球菌現(xiàn)時多有耐藥性?？傊?，TCs對革蘭氏陽性菌的作用強度不如青霉素類和頭孢菌素類，對革蘭氏陰性菌的作用強度不如氨基苷類和氯霉素，對結(jié)核桿菌、綠膿桿菌及傷寒桿菌均無效。TCs的抗菌作用強弱順序：MNC、DC、MTC、CTC、TC、OTC。

TCs主要與30S小亞基結(jié)合，進而干擾氨基酸t(yī)RNA與30S小亞基結(jié)合，使氨?；鵷RNA不能進入mRNA上的受位，抑制了蛋白質(zhì)合成時的肽鏈延長。此外，它還可以阻止已合成的蛋白質(zhì)肽鏈釋放。TCs對70S和80S核蛋白體都有作用，但抑制作用有所不同。細菌對該類抗生素有主動轉(zhuǎn)運體系使藥物特異性地透過進入菌體內(nèi)，動物細胞卻有主動外排該抗生素的機制，因而對70S核蛋白體的作用更敏感，對細菌的蛋白質(zhì)合成能更有效地抑制。TCs與30S小亞基結(jié)合，但其結(jié)合力較弱，通常大多數(shù)為可逆的，即使能抑制甲酸蛋氨酸t(yī)RNA與30S小亞基結(jié)合，但其抑制的程度僅為抑制其他氨基酸t(yī)RNA的1/10。鑒于此作用機理，本類抗生素的作用僅呈現(xiàn)為抑菌作用，而不是殺菌作用。

獸醫(yī)臨床上多用OTC治療腸道多種病原菌感染。其臨床應用有：①治療沙門氏桿菌引起的犢牛白痢、雛雞白痢及大腸桿菌性的仔豬黃痢、白?。虎谥委熾u巴氏桿菌引起的霍亂；③對豬喘氣病和豬肺疫、豬肺炎霉形體引起的豬喘氣病和巴氏桿菌引起的豬肺疫有效，與卡那霉素B(豬喘平)聯(lián)合使用可提高療效；④局部應用于各動物組織中壞死桿菌感染引起的壞死或子宮膿腫炎癥；⑤可用于血孢子蟲感染的牛邊緣邊蟲病、泰勒焦蟲病、放線菌病、鉤端螺旋體病等；⑥CTC多用作飼料添加劑用于動物促生長，也可用作局部用藥如軟膏劑。

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