聚醚類藥物代謝和毒理學(xué)

[db:作者] / 2022-12-22 00:00

20.1.2 代謝和毒理學(xué)

20.1.2.1 體內(nèi)代謝過程

除了SAL的生物利用度為73%，其他PEs的生物利用度都很低，只有1%～30%。PEs在動物體內(nèi)分布廣泛，其中，肝臟和蛋的殘留物濃度最高，其次為皮/脂肪、腎臟和肌肉。Tkacikova等用含100mg/kg LAS的飼料飼喂肉雞，在5天停藥期后，檢測其可食用組織中LAS的殘留水平。結(jié)果表明，肝臟中含量最高，其次是心臟、皮膚/脂肪、腎、大腿肌肉和肌胃，胸肌中殘留最低。

PEs在體內(nèi)消除很快，血漿半衰期t1/2β為0.2～12h。絕大部分藥物及其代謝產(chǎn)物(>90%)隨糞便排出體外，小部分(<5%)隨尿排出。一般，肝臟中主要以代謝物形式存在，脂肪中主要以原形藥物形式存在。絕大部分被吸收的PEs在肝組織內(nèi)被迅速代謝并失去活性，隨膽汁排泄。主要代謝方式是脫甲基，其他包括羥化、脫羧、氧化(成酮)及葡萄糖醛酸結(jié)合等?？诜腗ON首先被吸收，然后隨膽汁排出，最后經(jīng)糞便排出體外，并不在組織中蓄積。通過對14C標(biāo)記的MON的代謝試驗(yàn)研究結(jié)果表明，飼喂推薦劑量的MON，在牛和雞的可食組織中沒有檢測出MON(<0.05mg/kg)。對環(huán)境因素的研究也證實(shí)，排泄到土壤中的MON能很快進(jìn)行生物降解。各種PEs抗球蟲藥原型藥物在不同停藥時(shí)間、不同種屬動物組織中的比例差異較大，但通常僅為一小部分，如停藥0d，雞肝組織中MON為7%，雞脂肪組織中為70%；牛肝組織中MON低于10%；豬肝組織中SAL低于1%。

離子載體抗球蟲藥(如MON、MAD等)在體內(nèi)能夠廣泛地代謝，一些代謝物的結(jié)構(gòu)甚至非常復(fù)雜。相比之下，非離子載體物質(zhì)(如鹽酸氯苯胍、癸氧喹酯等)的在體內(nèi)的結(jié)構(gòu)基本不改變。

20.1.2.2 毒理學(xué)與不良反應(yīng)

PEs毒性較大，安全范圍窄，使用劑量過大、藥物在飼料中混合不均勻、應(yīng)用于非靶動物或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用均可產(chǎn)生中毒。MON、SAL、LAS和MAD的小鼠經(jīng)口LD50分別為44mg/kg、50mg/kg、146mg/kg和35mg/kg。

高劑量的PEs主要通過干擾動物細(xì)胞的離子平衡和能量代謝而產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，使細(xì)胞出現(xiàn)變性或壞死。靜脈注射小劑量的MON可產(chǎn)生選擇性的冠狀血管擴(kuò)張效應(yīng)，劑量加大時(shí)能引起心收縮率加快及收縮強(qiáng)度加大。這種效應(yīng)部分是由于內(nèi)源性的兒茶酚胺的釋放增加所致，PEs中毒時(shí)動物的超急性死亡可能是由這種心血管效應(yīng)引起。PEs可引起宿主細(xì)胞內(nèi)Na+升高，進(jìn)而繼發(fā)Ca2+升高，LAS可直接引起Ca2+升高，細(xì)胞Ca2+升高可能是組織細(xì)胞壞死的重要原因，因?yàn)镃a2+升高可引起細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化增加。目前已有研究報(bào)道PEs中毒時(shí)能引起肉雞組織脂質(zhì)過氧化增加，表現(xiàn)為組織的脂質(zhì)過氧化物含量增加，以及清除脂質(zhì)過氧化自由基的酶的活性升高。對PEs中毒時(shí)普遍出現(xiàn)腿無力及麻痹癥狀，VanVleet等認(rèn)為可能與外周神經(jīng)的功能異常有關(guān)。因?yàn)橛醒芯勘砻鳎琍Es可使神經(jīng)肌肉接頭處神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿開始大量釋放，后來由于貯存的乙酰膽堿排空，其釋放減少，乙酰膽堿是運(yùn)動神經(jīng)和副交感神經(jīng)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其釋放的改變會導(dǎo)致神經(jīng)功能的改變。

PEs在治療劑量時(shí)所引起的中毒是與某些抗菌藥物合用所致。許多研究已報(bào)道MON、SAL、NAR與泰妙靈(tiamulin fumarate premix，TFP)有配伍禁忌，這是由于TFP降低了離子載體抗生素在肝臟的代謝轉(zhuǎn)化，從而使體內(nèi)離子載體抗生素濃度升高所致。除此之外，還發(fā)現(xiàn)MON、SAL等與紅霉素、氯霉素、竹桃霉素及某些磺胺藥(如磺胺喹惡啉、磺胺氯噠嗪、磺胺二甲氧嘧啶)有配伍禁忌。

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