硫脲嘧啶類藥物代謝和毒理學(xué)

[db:作者] / 2022-12-22 00:00

19.1.2 代謝和毒理學(xué)

19.1.2.1 體內(nèi)代謝過程

硫氧嘧啶類藥物口服吸收迅速，20～30min開始出現(xiàn)于血中，達(dá)峰時(shí)間為2h。生物利用度約為80%，血漿蛋白結(jié)合率約為75%。在體內(nèi)分布較廣，易進(jìn)入乳汁和通過胎盤屏障，但在甲狀腺濃集較多。主要在肝臟代謝，約60%被破壞，部分結(jié)合葡萄糖醛酸后排出，t1/2為2h。甲巰咪唑的血漿t1/2約為4.7h， 但在甲狀腺組織中藥物濃度可維持16～24h，主要通過尿液排出?？ū锐R唑?yàn)榧讕€咪唑的衍生物，在體內(nèi)逐漸水解成甲巰咪唑后發(fā)揮作用，故作用緩慢，療效維持時(shí)間較長，t1/2約為9h。

19.1.2.2 毒理學(xué)與不良反應(yīng)

(1)不良反應(yīng)

1)變態(tài)反應(yīng)

最常見，多為瘙癢、藥疹等，多數(shù)情況下不需停藥也可消失。少數(shù)伴有發(fā)熱。

2)消化道反應(yīng)

有厭食、味覺減退、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等。

3)粒細(xì)胞缺乏癥

為嚴(yán)重不良反應(yīng)，發(fā)生率約0.3%～0.6%。一般發(fā)生在治療后的2～3個(gè)月內(nèi)，故應(yīng)定期檢查血象，若用藥后出現(xiàn)咽痛或發(fā)熱，應(yīng)立即停藥進(jìn)行相應(yīng)檢查。特別要注意與甲亢本身所引起的白細(xì)胞總數(shù)偏低相區(qū)別。

4)甲狀腺腫

長期應(yīng)用后，可使血清甲狀腺激素水平顯著下降，反饋性增加TSH分泌而引起腺體代償性增生，腺體增大、充血，嚴(yán)重者可產(chǎn)生壓迫癥狀。

還可能出現(xiàn)再生障礙性貧血；關(guān)節(jié)痛、頭暈頭痛、脈管炎、紅斑狼瘡樣綜合征；罕致肝炎、間質(zhì)性肺炎、腎炎和累及腎臟的血管炎，少見致血小板減少、凝血酶原減少或因子VI減少。因該類藥物易進(jìn)入乳汁和通過胎盤屏障，妊娠時(shí)慎用或不用，哺乳期婦女禁用；結(jié)節(jié)性甲狀腺腫合并甲亢及甲狀腺癌病人禁用。

(2)毒理學(xué)

1) 硫脲嘧啶

硫脲嘧啶對人體是一種可能的致癌物(Group 2B)。目前，沒有足夠證據(jù)證明硫脲嘧啶對人的致癌性，但有充足的證據(jù)證明對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的致癌性。

小鼠的LD50為99.6mg/kg?？诜螂遴奏ず螅∈蠹谞钕俳Y(jié)濾泡細(xì)胞增生，肝細(xì)胞腫瘤發(fā)生幾率增加，在幾個(gè)品系小鼠中發(fā)現(xiàn)了甲狀腺腫瘤。魚中沒有發(fā)現(xiàn)明顯的致癌效應(yīng)。貓、狗、猴中沒有足夠數(shù)據(jù)表明存在致癌效應(yīng)。

硫脲嘧啶從20世紀(jì)40年代開始應(yīng)用，目前，沒有足夠案例或流行病學(xué)研究提供對人的致癌效應(yīng)評估。美國和英國有關(guān)于使用硫脲嘧啶類藥物的女性甲亢患者的癌癥發(fā)病率群組分析報(bào)道。早期研究表明，接受藥物治療患者的惡性甲狀腺腫瘤的發(fā)生率要高于接受手術(shù)或131I治療的患者。后來又發(fā)現(xiàn)，只接受藥物治療的甲亢患者癌癥死亡概率有小幅升高，主要是口腔癌和腦癌，但沒有報(bào)告提供使用硫脲嘧啶類藥物的類型、數(shù)量和時(shí)間的信息。

遺傳毒性試驗(yàn)表明不會(huì)造成培養(yǎng)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞DNA鏈的斷裂。

沒有繁殖毒性和致突變性試驗(yàn)方面的數(shù)據(jù)。

2)甲巰咪唑

甲巰咪唑是一種可能的致癌物。

在小鼠2年飼養(yǎng)試驗(yàn)中，飼喂甲巰咪唑的高劑量組發(fā)現(xiàn)了甲狀腺增生、甲狀腺瘤和甲狀腺癌。但沒有動(dòng)物中甲巰咪唑半數(shù)致死量或半數(shù)致死濃度的信息。

兔子上沒有發(fā)現(xiàn)致畸效應(yīng)。

甲巰咪唑會(huì)造成胎兒和新生兒甲狀腺腫大、甲狀腺功能低下，皮膚發(fā)育不良。但沒有足夠證據(jù)表明具有致畸性。

19.1.3 最大允許殘留限量

硫脲嘧啶類藥物運(yùn)用于食品動(dòng)物，具有增進(jìn)動(dòng)物蛋白質(zhì)代謝的作用，加強(qiáng)水分在體內(nèi)保留而起到增重目的，曾被作為動(dòng)物飼料添加劑使用。使用硫脲嘧啶類藥物后的肉食品，品質(zhì)明顯降低；同時(shí)，導(dǎo)致該類藥物在食品中殘留，危害人體健康。因此，歐盟最早禁止在食用性動(dòng)物中使用硫脲嘧啶類藥物，并規(guī)定其最大允許殘留限量(MRL)為不得檢出(ND)。隨后，我國等許多國家也紛紛將硫脲嘧啶類藥物列入食用動(dòng)物禁用藥物，并開展該類藥物的監(jiān)控工作，研究開發(fā)殘留檢測方法。

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