磺胺類藥物理化性質(zhì)與用途

[db:作者] / 2022-12-08 00:00

2.1.1 理化性質(zhì)與用途

碳胺類藥物(sulfonamides，SAs)是指具有對氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)的一類藥物的總稱，是一類用于預(yù)防和治療細菌感染性疾病的化學(xué)治療藥物。因其化學(xué)結(jié)構(gòu)與對氨基苯甲酸(PABA)相似，能競爭性地爭奪二氫葉酸合成酶，使細菌的二氫葉酸合成受阻，最終影響核酸的合成而抑菌。

2.1.1.1 理化性質(zhì)

SAs一般為白色或微黃色結(jié)晶性粉末，無臭，長期暴露于日光下，顏色會逐漸變黃。SAs性質(zhì)穩(wěn)定，可保存數(shù)年。微溶于水，易溶于乙醇和丙酮，在氯仿和乙醚中幾乎不溶。除磺胺瞇為堿性外，其他SAs因含有芳伯胺基和磺酰胺基而呈酸堿兩性，可溶解于酸性和堿性溶液。SAs的pKa一般在5～8之間，等電點為3～5，少數(shù)的pKa在8.5～10.5之間。部分SAs的酸性較碳酸弱，易于吸收空氣中的二氧化碳而析出沉淀。常見SAs的分子式、理化性質(zhì)、藥動學(xué)特征見表2-1。

2.1.1.2 用途

SAs抗菌機制是通過抑制葉酸的合成而抑制細菌的生長繁殖。對SAs敏感的細菌不能利用周圍環(huán)境中的葉酸，只能利用結(jié)構(gòu)較葉酸簡單的PABA，在細菌二氫葉酸合成酶和還原酶的參與下，合成四氫葉酸，以供細菌生長繁殖。而SAs的化學(xué)結(jié)構(gòu)與PABA相似，能與PABA互相競爭二氫葉酸合成酶，從而阻礙敏感菌葉酸的合成而發(fā)揮抑菌作用。SAs為廣譜抑菌劑，對多種革蘭氏陽性菌和一些革蘭氏陰性菌有效。高度敏感的病原菌有鏈球菌、肺炎球菌、沙門氏菌、大腸桿菌和腦膜炎球菌；中度敏感菌有葡萄球菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、巴氏桿菌、變形桿菌和痢疾桿菌；放線菌和弓形蟲也很敏感，但對螺旋體、結(jié)核桿菌、病毒及除球蟲、阿米巴原蟲以外的原蟲無效。SAs的體外試驗證明，對豬丹毒桿菌無效，對金黃色葡萄球菌也基本無效；SAs對立克次氏體不但不能抑制，反而能刺激其生長。

2.1.2 代謝和毒理學(xué)

2.1.2.1 體內(nèi)代謝過程

SAs在體內(nèi)主要通過乙酰化、羥基化和結(jié)合等三種途徑進行代謝。同一種SA在不同養(yǎng)殖動物體內(nèi)的代謝情況是不同的，如磺胺間甲氧嘧啶(SMM)在不同魚、蝦體內(nèi)的代謝情況就有很大差別；同一藥物，不同的劑量、給藥次數(shù)和給藥途徑也都會有不同的代謝結(jié)果；不同種類的SAs的代謝情況也是不同的，如磺胺間二甲氧嘧啶(SDM)和SMM在虹縛魚體內(nèi)的代謝情況就不相同。代謝周期也因SAs的結(jié)構(gòu)不同而差異較大。短效SAs如磺胺甲愿唑(SMZ)、磺胺二甲基嘧啶(SM2)的半衰期小于8h；中效SAs如磺胺嘧啶(SD)的半衰期在10h以上；長效SAs半衰期大于30h，如磺胺間二甲氧嘧啶(SDM)的半衰期達到1周。有研究證明，血漿蛋白結(jié)合率同樣影響SAs的血藥濃度與組織分布，只是結(jié)合率低影響較小。Uno報道在虹縛魚和黃尾鯽體內(nèi)，SMM和乙酸化SMM的蛋白結(jié)合率都很低。常見SAs的藥代動力學(xué)參數(shù)見表2-1。

表2-1 SAs 的理化性質(zhì)和藥代動力學(xué)參數(shù)

2.1.2.2 毒理學(xué)與不良反應(yīng)

SAs的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為急性中毒和慢性中毒。①急性中毒：多發(fā)生于靜脈注射其鈉鹽時，速度過快或劑量過大。主要表現(xiàn)為神經(jīng)興奮、共濟失調(diào)、肌無力、嘔吐、昏迷、厭食和腹瀉等。牛、山羊還可見到視覺障礙、散瞳，雛雞中毒時出現(xiàn)大批死亡。②慢性中毒：主要由于劑量偏大、用藥時間過長而引起。主要癥狀為：a.泌尿系統(tǒng)損傷，出現(xiàn)結(jié)晶尿、血尿和蛋白尿等；b.抑制胃腸道菌叢，導(dǎo)致消化系統(tǒng)障礙和草食動物的多發(fā)性腸炎等；c.造血機能破壞，出現(xiàn)溶血性貧血、凝血時間延長和毛細血管滲血；d.肝臟損害，發(fā)生黃疸，肝功能減退，嚴(yán)重者可發(fā)生急性肝壞死；e.甲狀腺腫大及功能減退偶有發(fā)生；f.偶可發(fā)生無菌性腦膜炎，有頸項強直等表現(xiàn)；g.致畸，動物試驗發(fā)現(xiàn)有致畸作用；h.幼畜或幼禽免疫系統(tǒng)抑制、免疫器官出血及萎縮；i.家禽慢性中毒時，增重減慢，蛋雞產(chǎn)蛋率下降，蛋破損率和軟蛋率增加；j.連續(xù)過量使用磺胺藥物對魚體的不良影響，主要表現(xiàn)在使肝、腎的負荷過重，導(dǎo)致顆粒性白細胞缺乏癥、急性及亞急性溶血性貧血以及再生障礙性貧血。由于SAs能抑制大腸桿菌的生長，妨礙B族維生素在腸內(nèi)的合成，故使用超過1周以上者，應(yīng)同時給予維生素B以預(yù)防其缺乏問。

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